Née le 25 avril 1956 à Lyon, Dominique Blanc grandit dans le quartier populaire de la Croix-Rousse. Très tôt, elle se passionne pour le théâtre, mais essuie plusieurs refus, notamment du Conservatoire national supérieur d'art dramatique et de l'École de la Rue Blanche. Elle décide alors de rejoindre le Cours Florent, où elle a pour professeurs Francis Huster et Pierre Romans. Son talent est rapidement repéré par Patrice Chéreau, qui l’engage en 1981 pour jouer dans "Peer Gynt" d'Ibsen. Ce rôle marque le début d'une collaboration fructueuse avec Chéreau et d’une carrière prometteuse.

Ses débuts au cinéma sont plus hésitants. En 1982, elle tourne dans "Passion" de Jean-Luc Godard, une expérience qu'elle n’apprécie guère, la poussant à se concentrer sur le théâtre. Toutefois, en 1986, Régis Wargnier la convainc de jouer dans "La Femme de ma vie", où elle incarne une femme alcoolique. Son interprétation lui vaut une nomination au César du Meilleur espoir féminin et marque le début d’une brillante carrière au cinéma. Très vite, elle s'impose comme l'un des seconds rôles incontournables du cinéma français, apparaissant dans "Quelques jours avec moi" (1988) de Claude Sautet, "Milou en mai" (1989) de Louis Malle (qui lui vaut un César du Meilleur second rôle en 1991), puis dans "Madame Bovary" (1991) de Claude Chabrol.

Fidèle à Régis Wargnier, elle joue dans "Indochine" (1992), où son rôle lui permet d'obtenir un second César. Sa collaboration avec Patrice Chéreau se poursuit avec "La Reine Margot" (1994), puis avec "Ceux qui m'aiment prendront le train" (1998), qui lui vaut une troisième récompense aux César.

Dominique Blanc n'hésite pas à travailler avec de jeunes réalisateurs ou sur des projets audacieux. Elle joue dans "Faut-il aimer Mathilde ?" (1993), le film albanais "Loin des barbares" (1994) et "Alors voilà" (1997), réalisé par Michel Piccoli. Son audace est récompensée en 2001 lorsqu’elle reçoit le César de la Meilleure actrice pour son rôle dans "Stand-by" de Roch Stéphanik, un film passé inaperçu lors de sa sortie mais salué par la critique.

Par la suite, elle alterne entre films d’auteur exigeants et rôles plus légers. Elle est bouleversante dans la trilogie de Lucas Belvaux ("Un couple épatant", "Cavale" et "Après la vie" en 2003), incarne une femme en pleine descente aux enfers dans "L'Autre" (2008) de Patrick Mario Bernard et Pierre Trividic – rôle qui lui vaut le Prix d’interprétation à la Mostra de Venise – et s'essaie à la comédie avec "C’est le bouquet !" de Jeanne Labrune.

Parallèlement, elle continue d’arpenter les planches et devient une figure majeure du théâtre français. Lauréate de plusieurs Molières, elle rejoint la Comédie-Française en 2016 avant d’en devenir sociétaire en 2021, consolidant son statut d’actrice incontournable du paysage culturel français.